药学毕业论文模板：抗癫痫药物的研究进展

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药学毕业论文模板：抗癫痫药物的研究进展

【摘要】

癫痫(epilepsy)是一组由大脑神经元异常放电所引起的短暂中枢神经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病，具有突然发生、反复发作的特点。癫痫发作可表现运动、感觉、意识、精神、行为和自主神经等功能异常。对于癫痫的治疗应着重于3个方面[1]:病因和诱发因素的治疗;对癫痫患者的教育和社会照料;癫痫症状的控制。在这3个方面中,控制发作是最主要的目标。癫痫发作的控制可分为药物治疗和手术治疗,目前药物控制仍是主要的治疗手段。本文对癫痫治疗药物的研究进展综述如下。

【关键词】抗癫痫药物药物治疗不良反应相互作用合理用药

【Abstract】：epilepsy is a group of neurons from the abnormal discharge caused by short-term central nervous system disorders characterized by chronic brain diseases,with sudden,recurrent characteristics.Seizures may be in the movement,feeling,consciousness,mental,behavioral and autonomic nervous system dysfunction,and so on.For the treatment of epilepsy should focus on three aspects:causes and factors induced by the treatment of patients with epilepsy education and social care;control the symptoms of epilepsy.In these three areas,control attack is the most important goal.The control of seizures can be divided into drug treatment and[1]surgical treatment,drug control is still the main treatment.This paper on the treatment of epilepsy drugs on the progress summarized below.

【Key words】:anti-epileptic drugs drug therapy adverse reactions interaction;rational drug use

目录

1癫痫的发病机制5

1.1生物膜电生理理论5

1.2叶酸假说5

1.3脑内神经递质学说52药物治疗的原则5

2.1抗癫痫药(AEDs)的选择5

2.2AEDs的有效剂量6

2.3AEDs的联合应用6

2.4AEDs的减药、停药及换药7

2.5AEDs的不良反应7

2.6AEDs与其他药物的相互作用83传统或经典抗癫痫药物8

3.1丙戊酸(VPA)8

3.2卡马西平(CBZ)8

3.3苯妥英那(PHT)94传统抗癫痫药物的新剂型95抗癫痫新药9

5.1托吡酯(商品名:妥泰;topiramate,TPM)

5.2拉莫三嗪(LTG)10

5.3奥卡西平(Oxcarbazepine)10

6.新型抗癫痫药物的选择11

参考文献12

癫痫(epilepsy)是一组由大脑神经元异常放电所引起的短暂中枢神经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病，具有突然发生、反复发作的特点。癫痫发作可表现运动、感觉、意识、精神、行为和自主神经等功能异常。

1癫痫的发病机制

[2]

1.1生物膜电生理理论癫痫是由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高,产生阵发性放电,并向周围扩布而出现的大脑功能失调综合征。根据癫痫的发作症状分为大发作、小发作、精神运动性发作、局限性发作、癫痫持续状态等。癫痫病灶的爆发式放电是由缓慢去极化变化引起的高频放电,由于脑外K+和Ca2+降低,两者皆使细胞内Ca2+升高而触发神经元爆发式放电。脑内Ca2+增加,激活了外向K+通道,加速K+外流,终止爆发放电。

1.2叶酸假说70年代初,文献报道应用苯妥英治疗的癫痫患者血清叶酸水平降低;用叶酸治疗的患者,癫痫发作次数增多,这就引起了癫痫发作的叶酸假说。很多抗癫痫药如苯妥英、苯巴比妥、扑米酮可使癫痫患者叶酸水平降低,从而控制癫痫发作。提示抗叶酸药可对癫痫有效。

1.3脑内神经递质学说神经元总体的活动是在抑制性神经递质γ-氨基丁酸(γ-GABA)与兴奋性递质谷氨酸和天门冬酸之间的平衡协调下进行的。如果兴奋性递质相对多于抑制性递质,神经元的活动失去控制而导致癫痫发作。谷氨酸根是主要的兴奋性递质,它是谷氨酸的离子形式,是γ-GABA的前体,经谷氨酸脱羧酶的作用,转化为γ-GABA,它们之间有相对平衡的关系,当谷氨酸相对多于γ-GABA时,可使癫痫发作。依据癫痫发作的相关理论,目前已开发了许多抗癫痫新药。

2药物治疗的原则

2.1抗癫痫药(AEDs)的选择治疗前首先要明确是否为癫痫、癫痫的类型、癫痫的病因及病损的部位,癫痫的正确诊断是进行治疗的前提。主要是根据癫痫发作类型、癫痫综合征及特殊的病因选药,同时结合患者的具体病情。对于全面性发作患者,首选丙戊酸(VPA);部分性发作首选卡马西平(CBZ)。大多数AEDs仅对某一发作类型有效,对其他类型的发作疗效差或无效,甚至有相反作用[3]。因此,由于发作类型诊断不正确,而导致选药错误是癫痫“难治”的常见原因[4]。在难以确定是部分性发作、失神发作或肌阵挛发作时,可先选用广谱VPA、拉莫三嗪(LTG)或妥吡酯(TPM)[5]。

2.2 AEDs的有效剂量药物吸收、分布及代谢的个体差异可影响其疗效,因此用药剂量应采取个体化原则[6]。如VPA、CBZ以及新药奥卡西平(OXC)、TPM、加巴喷丁(GBP)均为剂量-反应相关联的AEDs,如不按个体化原则用药,而用所谓“常规剂量”,患者可能处于“亚治疗状态”。通常儿童按体重计算药量,婴幼儿由于代谢较快,用量比年长儿童相对较大,成人按一般剂量[7]。

用药初期应从小剂量开始(开始阶段可以半量或1/3量用1周),逐渐加量至有效控制发作而无不良反应产生的剂量,亦即达到稳态有效血浓度。剂量不足是发作控制不良的常见原因,但对于某些敏感的药物要特别注意,有的患者服用CBZ后可产生严重的头晕症状,LTG可致迟发性皮疹。另外,要根据药物半衰期来判定AEDs达稳态浓度所需要的时间,再配合AEDs血中浓度的监测,以决定药物的最佳剂量[8]。

多数AEDs血药浓度与药效相关性明显大于剂量与药效相关性,因此应定期进行血药浓度监测。目前经常监测的血药浓度是包括药物结合型及游离型二者在内的总浓度,未与蛋白结合的游离型AEDs才可以出入血脑屏障起到抗癫痫的作用[9],而总浓度有时并不能正确地反映游离型浓度的水平,特别是在多种AEDs合并使用的情况下,因此,测定游离药物浓度更有价值[10]。

2.3 AEDs的联合应用约80%的癫痫单药治疗即可以比较满意地控制发作,单药治疗的优点是,不良反应少;无药物间相互作用,因此目前仍主张首选单药治疗

[11]。对于混合型癫痫或当单药治疗确实不能控制发作时的难治性癫痫,可考虑联合用药。联合用药不宜超过两种,合用两种或多种AEDs可使药效降低、发作加频,或易致AEDs的慢性中毒。联合用药时应避免选用化学结构(药理作用)相似,如PB

与PMD;副作用相似,如CZP和PB。在药代动力学方面,可以选优势互补以及可以互相抵消不良反应的AEDs合用。另外,还要考虑药效学的相互作用,由于AEDs间的相互作用可影响其疗效,故应注意药物合用时血药浓度的变化[12]。传统的AEDs大都经肝脏代谢,通过竞争可能抑制另一种药的代谢,PHT、CBZ、PB、PMD为肝酶诱导剂,可以促进其他药物在肝脏的代谢而降低血药浓度,而VPA抑制肝酶诱导作用,可以提高其他肝脏代谢的AEDs的.血药浓度,当加用有相互作用的其它AEDs时应监测药物血药浓度。在联合用药VPA+LTG,L TG的剂量应为常规剂量的1/2～1/3。有报道TPM合并LTG对难治性癫痫有较好的疗效。

2.4 AEDs的减药、停药及换药关于减药、停药的时间,各国学者有不同的标准,一般应遵循逐渐减量的原则[13]。当发作完全控制后,再继续服用3～5年,才考虑停药。同时还应考虑病因、发作类型、频率、脑电图及患者的工作性质等因素。如有脑炎史、产伤史的症状性癫痫用药时间应长,复杂部分性发作停药应慎重,发作频繁而脑电图异常者也应长期用药[14]。停药时应逐渐减量,从开始减量到停用,应不少于半年。过早停药可导致发作反复,突然停药会促发癫痫持续状态,停药后一旦复发应立即恢复原治疗方案。换药时,应以递减旧药、递增新药方式撤换,增药可以适当地快,减药一定要慢。一增一减不宜同时进行,原则是暂不变原用物,先加用新药,两药合用至少有3～7天过渡时间,再考虑渐减无效的药物。

2.5 AEDs的不良反应所有AEDs都有不良反应,包括急性不良反应和慢性不良反应,其中急性不良反应中的剂量相关性不良反应多见,表现为胃肠道症状、体重改变、头晕、共济失调、嗜睡、精神症状等,通过剂量的调整可防止发生,一旦发生可通过停药可得到改善[15]。皮肤反应为与剂量无关的急性不良反应。

此外造血系统、肝脏、神经系统、肾脏也可受累。这些不良反应的发生为宿主依赖性的,与剂量无关,是药物的特异性反应(idiosyncranic reaction,IDRs)。一般的皮肤反应如过敏性皮炎、药疹,通常症状较轻,停药后可好转,较严重的反应需住院治疗,有的可危及生命。AEDs与抗生素和非甾体类药合用,可导致皮肤反应发生率增加。慢性不良反应常常延缓或隐袭发生,可能与AEDs的累积性作用有关,表现为脑病(认知、精神症状)、周围神经病、骨髓与肝损害、叶酸缺乏等症状。此外还有药物的致畸、致癌作用,为药物的迟发性反应,不依赖药物的剂量,但具有宿主依赖性。

2.6 AEDs与其他药物的相互作用许多AEDs血浆蛋白结合率高,并可诱导或抑制肝脏药酶系统,与其他一些中枢抑制性药物如抗精神病药、抗抑郁药、镇静催眠药、抗组胺药、肌肉松弛剂、类阿片镇痛药等合用可影响其血药浓度,进而影响其疗效或加剧其不良反应。如氟西汀、西咪替丁、异搏停可增加CBZ、PHT的血药浓度;红霉素也可增加CBZ的血药浓度;环丙沙星、地塞米松等可使PHT血药浓度下降。故与其他药物合用时应考虑到可能带来的未知后果,并注意监测AEDS的血药浓度。

3传统或经典抗癫痫药物

3.1丙戊酸(VPA)临床上用其钠盐丙戊酸钠，或其镁盐丙戊酸镁。VPA可使GABA合成增加、降解减少、抑制其再摄取等，从而增强GABA耦合的氯离子通道功能而抗痫。VPA属广谱药物，对各型癫痫发作均有效，尤其对原发性全面性发作、失神、肌阵挛、少年肌阵挛与光敏均可作为首选。对部分性发作、继发性全面性发作也有效;对失张力、强直性、Lennox-Gastaut综合征疗效差。口服与直肠给药VPA吸收率为90%～95%，达峰浓度时间为1～4小时，达稳态约2～4天，峰浓度维持2～8小时。

血浆蛋白结合率高达90%，主要在肝脏与葡萄糖醛酸结合代谢，血浆半衰期9～21小时，平均12～13小时。常用剂量为每日5～60mg/kg，有的甚至达每日60～100mg/kg，分3次口服，有效血浓度为50～100μg/ml。不良反应及注意事项：常见不良反应有胃肠道反应，如厌食、恶心、呕吐;极少数病人出现淋巴细胞增多、血小板减少、脱发、嗜睡、无力、共济失调;少数病人可出现肝脏毒性、血清碱性磷酸酶升高、转氨酶升高。国外有中毒致死病例的报道，多死于肝功能衰竭，死亡者多数为儿童。用药期间或停药后一段时间内，应定期检查肝功能，如发现肝功能有变化，应及时停药并加以处理。

3.2卡马西平(CBZ)亦称酰胺咪嗪，其化学结构类似三环类抗抑郁药，是简单部分性发作尤其是复杂部分性癫痫的首选药物，对全身强直-阵挛性发作及混合

型的疗效同苯妥英钠，对肌阵挛和失神效果差。其作用机制可能与阻滞钠通道、抑制NMDA受体所激活的钠及钙内流以及增强GABA抑制功能有关。口服吸收慢且不稳定，进食同时服用可增加吸收;主要在肝脏代谢，其代谢产物具有同样的抗痫活性，但血浓度为原浓度的1/3，用药后3～4天可达稳态血浓度。但其具有自身诱导作用，并呈时间依赖动力学，最大诱导发生在4周左右，所以稳态血浓度监测应在1月后。CBZ维持量每日10～30mg/kg，有效血药浓度为4～12μg/ml。最常见的不良反应是嗜睡、共济失调、粒细胞下降、视力障碍、肝功异常、皮疹。不良反应呈剂量相关性，多与其环氧化物有关，毒性反应相对较低，但严重者可致骨髓抑制和剥脱性皮炎。

3.3苯妥英那(PHT)二苯乙内酰脲的钠盐(常用抗癫痫药)。作用机理：①膜稳定作用阻滞钠离子通道，减少钠离子内流;②抑制钙离子通道，抑制钙离子内流;③抑制钾离子外流，延长动作电位时程和不应期;④抑制神经末梢对GABA的摄取，诱导GABA受体增生，间接增强GABA的作用，使氯离子内流增加而出现超极化。体内过程：①口服吸收慢而不规则，有明显的个体差异，用药需个体化;②是肝药酶诱导剂。不良反应：①轻症：眩晕、共济失调、头痛和眼球震颤;②长期用药：牙龈增生、巨幼细胞性贫血、粒细胞缺乏、血小板减少、再障偶见肝损害。应定期检查血常规和肝功能。

4传统抗癫痫药物的新剂型

通过增加新的给药途径和减少病人的服药次数,一些传统的抗癫痫药物出现了新剂型。用于治疗复杂部分性发作的卡马西平,有两种新剂型。Tegretol2XR是卡马西平的一种新剂型,其作用相当于普通卡马西平的两倍,可以减少病人的服药次数。Carbitrol是卡马西平的缓释剂,可以根据癫痫患者的血药浓度释放卡马西平,使血药浓度达到稳态。静脉注射用的丙戊酸钠使不能口服用药的癫痫患者或需要迅速终止发作时可以通过静脉途径快速给药。

5抗癫痫新药

传统的AEDs均有一定的不良反应,20世纪80年代,国际上陆续上市疗效好、不良反应少的新型AEDs,常规AEDs治疗无效的难治性癫痫可试用这些新型

AEDs[16]。但这些新型AEDs价格较贵,故仅有少部分患者能够受益。目前有10余种,主要的有GBP(加巴喷丁)、L TG、V GB(氨己烯酸)、TPM、zon2 isamide(唑尼沙胺)、FBM。现在我国上市的有两种,即L TG和TPM。理想的AEDs应具备以下特点:抗发作谱广,疗效好,治疗指数增加,无严重或慢性不良反应及致畸作用,可长期应用;可与其他AEDs合用;不产生耐药性及戒停综合征;线性药代动力学,对肝酶无影响,半衰期长,不与血浆蛋白结合,不被代谢等。

5.1托吡酯(商品名:妥泰;topiramate,TPM)在抗癫痫机制方面,TPM具有独特的多重作用机制[17]。在药代动力学方面,TPM为线性药代动力学,剂量和血药浓度基本成比例,医生用药时易于掌握,不需测血药浓度调整剂量;吸收快,生物利用度95%,Tmax 118～314小时;T1/2 19～23小时;血浆蛋白结合率15%,80%

以原型从肾脏排出,与其他药物间相互作用少。在临床方面,用于伴有或不伴继发全面发作的部分性发作的加用治疗。近年国内研究表明,除失神发作的疗效不肯定外,对其他各类型发作均有效。目前国内外均由加用治疗向单用TPM治疗转换。在安全性方面,TPM极少有传统AEDs严重、远期不良反应的报道,最常见的不良反应主要与中枢神经系统有关,包括头晕、嗜睡、注意力下降等,嗜睡是导致停药的主要原因,肾结石形成报道少见[18]。

5.2拉莫三嗪(LTG)1978年合成,口服易吸收,Tmax 215小时,T1/2 24～30

小时,生物利用度近100%,血浆蛋白结合率约55%,对药酶无自身诱导作用,与PHT、PB、CBZ等有肝酶诱导作用的AEDs合用时T1/2缩短至约15小时,与VPA合用时

T1/2延长至48～59小时[19]。有效血浓度范围未定,主要经肝脏代谢。在临床方面,

单药治疗对典型失神癫痫有效。对于其他AEDs不能控制的部分性发作和GTCS可作为辅助治疗用药。应从小剂量开始,经6～8周逐渐加至维持量。不良反应轻微,有疲乏、头痛、头晕、复视、共济失调、困倦、眼震等[20]。皮疹为停药的常见原因,

缓慢加量可避免发生。尚无慢性不良反应及致畸的报道。

5.3奥卡西平(Oxcarbazepine)临床适应证:该药在结构上与卡马西平相似,单药治疗用于成人部分性癫痫患者,也可联合用药用于年龄超过4岁的部分性癫痫患者。该药由于其安全性和疗效确切,毫无疑问将取代卡马西平,成为一种新型抗癫痫药物[21]。

6.新型抗癫痫药物的选择

大多数癫痫患者通过使用合理的抗癫痫药物,癫痫发作可获得理想控制。约20%～30%的癫痫患者尽管使用了合理的抗癫痫药物,但癫痫控制不良。对这类抗癫痫患者使用新型抗癫痫药物常常可获得满意的疗效。苯丙氨酯由于有致死性的再生障碍性贫血、肝功能衰竭等严重的副作用,只用于对其他抗癫痫药物无效的患者。

拉莫三嗪和妥泰对难治性的原发性和继发性全面性癫痫发作、Lennox2Gastaut综合征疗效较为肯定。癫痫患者对拉莫三嗪的耐受性较好,该药对以精神异常为主要临床表现的癫痫发作有较好的疗效。唑尼沙胺对进行性肌阵挛性癫痫患者效果较好。部分性发作的癫痫患者的治疗效果要较全面性发作的癫痫患者的治疗效果差。对这类患者联合应用新型抗癫痫药物疗效肯定。其中,苯丙氨酯、拉莫三嗪、妥泰或奥卡西平单药治疗部分性癫痫患者疗效也较肯定。加巴喷丁和Levetiracetam的副作用轻,药物与药物之间的相互作用很小,尤其适用于多药治疗的老年患者。

新型抗癫痫药物对常规抗癫痫药物控制不良的癫痫患者的疗效是肯定的。那些对常规抗癫痫药物有严重副作用的癫痫患者,新型抗癫痫药物也为他们带来了希望,但临床医生必须知道正确选用合理的抗癫痫药物[22]。

癫痫是一种慢性疾病,随着对AEDs的药代动力学认识的深入、新AEDs的出现,癫痫的治疗已有很大的进步,但在临床实践中,仍然有很多值得注意的问题。临床实践证明,正确的诊断以及合理选择AEDs是提高疗效的关键[23]。

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