自考中药学毕业论文：阐释牛膝引药下行靶向调节骨关节炎软骨退变的机制

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阐释牛膝引药下行靶向调节骨关节炎软骨退变的机制

【摘要】在分析、综合、归纳相关文献的基础上，以牛膝引药下行为切入点，采用文献检索策略建立牛膝的化学成分分子集，以骨关节炎为研究对象，针对骨关节炎的病理特点，探讨牛膝对骨关节炎软骨细胞、软骨基质及软骨下骨的影响，提出牛膝引药下行靶向调节骨关节炎软骨退变的可能作用模式，旨在为部分阐明牛膝引药下行的科学内涵提供理论基础。

【关键词】骨关节炎；牛膝；引药下行；软骨细胞；靶向调节；相关性

牛膝具有改善微循环、增强免疫、抗衰老、抗炎、镇痛等作用，在治疗骨关节炎（osteoarthritis,OA）的中药复方中出现频率较高，是经典的引经药物之一。牛膝始载于《神农本草经》，味苦、酸，性平，归肝、肾经，具有活血通经、补肝肾、强筋骨、利水通淋、引火（血）下行之功，并能“引诸药下行”，在治疗骨关节疾病的使用频率中居首位［1-2］。牛膝能引药下行、直达病所，提示牛膝能通利筋脉，使药物穿透骨-软骨屏障，提高关节内药物质量分数，从而提高疗效，但牛膝引药下行的药效物质基础及作用机制尚不清楚。本文以OA为观察对象，探讨牛膝引药下行的药效物质基础及作用机制，为引经药作用机制的研究提供新的思路。

1川牛膝与怀牛膝药效物质基础的异同

牛膝主要活性成分为皂苷类、多糖类、甾酮及多肽类物质，还含有生物碱、黄酮、甾醇、有机酸、氨基酸和挥发油等化学成分，含微量元素钾、锰、锌、镁、钙、钠、铁等，具有改善微循环、增强免疫、抗衰老、抗炎、镇痛等作用。

川牛膝记载于唐·蔺道人《仙授理伤续断秘方》，怀牛膝见于明·方贤《奇效良方》，川牛膝通利关节、活血通经作用较强，而怀牛膝补肝肾、强筋骨作用较佳。川牛膝主要活性成分为皂苷类、蜕皮甾酮类、异黄酮类、脂肪酸类及多糖类等，怀牛膝主要活性成分为多糖类、齐墩果酸型三萜皂苷及蜕皮甾酮［3］。两者药效物质基础基本相同，引起功效差异的主要理由可能是药效成分的含量不同。

2牛膝防治OA的机制

肝主筋，肾主骨，OA病在筋骨，病位在肝肾［4］，

是生物学和力学因素共同作用下导致软骨细胞、软骨基质及软骨下骨三者合成和降解正常耦联失衡的结果。软骨退变为OA的基本病理转变，与软骨下骨重建的异常密切相关［5-6］。目前，尚无有效治疗策略能阻止OA的进展，主要以对症治疗、提高患者生活质量为目的。中医药在辨证论治指导下，防治OA有独特的优势。牛膝能引药下行，在治疗OA的中药复方中出现频率高，且疗效显著，作用机制可能通过调节软骨基质代谢平衡及软骨下骨重建，抑制软骨退变。

2.1调节软骨基质代谢平衡软骨细胞过度凋亡是导致软骨退变的主要理由［7-8］。牛膝能抑制软骨细胞凋亡，增强软骨细胞的功能，推动Ⅱ型胶原的表达，调节软骨基质成分的稳态以及软骨潮线的紊乱，有效缓解软骨退变［9-10］。

2.2调节软骨下骨重建软骨下骨是软骨的功能单位之一，骨重建异常引发软骨下骨硬化、骨囊变的形成，导致关节软骨的应力发生变化，从而推动软骨退变。牛膝能调节成骨细胞和破骨细胞的动态平衡，推动骨髓基质干细胞归巢于病所，从而提高组织的修复水平，减缓软骨下骨微损伤，抑制骨重建［11-12］。

3引经药作用机制的研究目前状况

引经药是指某些药能引导药力到达与疾病有关的经络或病变部位，对机体某经络、脏腑有选择性作用［13］。目前，体内分布法和药理法是研究引经药的主要策略，前者运用放射自显影、同位素示踪策略，对微量元素及药物有效成分在体内的分布、代谢等方面进行研究，后者主要从药理药效、受体、载体及环核苷酸等方面研究［14］。引经药可能从药物的溶出、吸收分布、生物转化、排泄、转变靶位置的理化条件，使药物易于通过生物屏障及增强靶位置对药物的敏感性，从一个或多个环节，从一个或多个靶位置提高靶向性，发挥引经作用［15］。

4牛膝引药下行靶向调节OA的作用机制

软骨无血管、淋巴、神经分布，关节内存在骨-软骨屏障，导致药物难以在关节软骨内达到有效浓度，牛膝具有活血通经功效。现代药理研究表明，牛膝有将药物引向关节的趋势，能提高药物在关节的靶向分布［16-17］。牛膝引药下行，药力直达病所，靶向调节OA可能是特异性增加关节周围组织、软骨及软骨下骨的血流量，使药物渗透入关节的作用增强，通利筋脉，推动药物通过骨-软骨屏障，提高软

骨内的有效药物浓度。其治疗OA的疗效显著，可能通过以下机制引药下行，从而提高

临床疗效。

4.1牛膝所含微量元素是发挥引药下行作用的重要因素软骨处于低氧的特殊微环境中，无氧酵解是软骨获取能量的主要方式。生理情况下，产生氧自由基能被快速清除；OA时软骨中清除氧自由基的酶活性不足，引起氧自由基的堆积，导致软骨细胞增殖减少、凋亡增加，从而加速软骨退变［18-19］。OA机体内微量元素锌、锰、铁等低于正常水平，造成清除氧自由基最重要的超氧化物酶（superoxide dismutase,SOD）的活化困难。牛膝所含丰富的微量元素钾、锌、锰、镁、铁等，可提供相关酶活化时所需的金属辅基，推动SOD活性的恢复，从而清除氧自由基，延缓软骨退变。牛膝所含的微量元素可能是其发挥引药下行防治OA的重要作用机制之一。

4.2牛膝皂苷类是发挥引药下行作用的重要药效物质基础药物发挥作用离不开药物的有效化学成分与体内微观物质的相互作用，皂苷具有表面活性，能通过对其他药物的难溶性成分起增溶作用，又能集聚在固-液、气-液界面上，降低水溶液表面张力的作用，增强细胞膜的通透性。牛膝含有多种皂苷类成分，可能通过皂苷具有表面活性，增加其他药物的有效成分溶出，特异性地增强软骨细胞膜通透性，使药物有效成分集聚于软骨细胞，从而发挥引药下行的作用。

4.3牛膝调节P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）发挥引药下行作用P-gp属于ATP依赖型膜转运体，直接影响细胞的通透性，能将许多结构各异的化合物逆向转运出细胞，表达水平与细胞内药物浓度密切相关。引经药有类似P-gp抑制剂的作用，通过抑制P-gp活性，延缓药物的外排，增强机体对药物的吸收［20-22］。OA时软骨细胞产生的氧自由基增加，大量氧自由基造成细胞内的氧化应激，从而增加P-gp的产生［23］。多种天然产物可作用于P-gp的底物结合位点、调节位点及P-gp的ATP酶，转变P-gp的环境属性，调控P-gp表达［24］。牛膝可能通过调节氧自由基，特异性对软骨细胞P-gp起调控作用，从而发挥引药下行靶向调节OA软骨退变的作用。

5小结

牛膝引药下行的可能作用机制是通过扩张血管增加关节内的药物质量分数、所含微量元素靶向调节酶的活性、牛膝皂苷类增加其他药物的有效成分溶出、增强软骨细胞膜通透性与特异性调节软骨细胞P-gp功能，从而提高临床疗效。但牛膝如何发挥引药下行的药效物质基础及作用机制有待进一步的深入研究。因此，运用现代实验技术，以计算机模拟为导向，建立牛膝化学成分的分子集，从中筛选出具有引导药物到达某些部位的有效组分；以OA的动物模型和细胞模型为研究对象，观察牛膝引药下行有效组分靶向调节OA软骨退变的作用机制，为阐明牛膝引药下行靶向调节OA软骨退变的科学内涵提供新的视角。

6参考文献

［1］姚共和,刘向前,李建斌,等.中医期刊治疗膝关节骨关节炎方剂用药特点分析［J］.湖南中医学院学报,2005,25（6）:54-55.

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